Moleküler Mekaniğin Temel Taşı: Kuvvet Alanları - 2

Moleküler modellemede sistemin enerjisini belirleyen unsurlar yalnızca bağlar, açılar ve torsiyonlar gibi bağlı etkileşimler ile sınırlı değildir. Atomlar, doğrudan kovalent bağlarla birbirine bağlı olmasalar bile bağlı olmayan etkileşimler (non-bonded interactions) aracılığıyla da birbirlerini etkiler. Bu etkileşimler, özellikle moleküllerin katlanması, kararlılığı, bağlanma afinitesi ve faz davranışları gibi birçok fiziksel ve biyolojik sürecin temelinde yer almaktadır. Kuvvet alanlarında bağlı olmayan etkileşimler genellikle elektrostatik etkileşimler (Coulomb etkileşimleri) ve van der Waals etkileşimleri olmak üzere iki ana bileşenle tanımlanır. Bu yazıda, bağlı olmayan etkileşimlerin temel prensiplerini ve moleküler simülasyonlarda kullanılan farklı kuvvet alanlarını inceleyeceğiz.

Coulomb Potansiyeli

Coulomb Yasası

Tam veya kısmi yüke sahip gruplar arasındaki iyonik etkileşimler, her bir atom çifti (i, j) için Coulomb yasası ile yaklaşık olarak ifade edilebilir.

Burada F, kuvveti; qᵢ ise i atomunun etkin yükünü (effective charge) ifade eder. Parçacıklar aynı yüke sahipse kuvvet pozitif olur (itme), zıt yüklere sahipse negatif olur (çekme). Bu durum, aşağıdaki Coulomb potansiyelini ortaya çıkarmaktadır.

Burada ε, dielektrik sabitini; K_coul ise kullanılan yük birimleriyle enerjiyi kcal/mol cinsinden elde etmek için gerekli dönüşüm katsayısını ifade eder.

Elektrostatik etkileşimler, çözücü ortamında biyomoleküler konformasyonların kararlılığında ve birincil dizilimde uzak konumda bulunan rezidülerin katlanmış yapı içinde birbirine yaklaşmasında önemli rol oynamaktadır (1).

Şekil 1. Coulomb potansiyelleri (K_coul qᵢqⱼ / rᵢⱼ), CHARMM kısmi yük parametreleri (esu birimlerinde) kullanılarak C...C ve O...H etkileşimleri için hesaplanı. −0.1800 (Arginin karbonu), −0.8340 (su oksijeni) ve 0.4170 (su hidrojeni) (1).

Van Der Waals Potansiyeli

Bağlı olmayan bir mesafe (rᵢⱼ) için van der Waals potansiyeli, kuvvet alanlarında yaygın olarak kullanılan 6/12 Lennard-Jones formuna sahiptir:

Çekme ve itme katsayıları (A ve B), etkileşime giren iki atomun türüne bağlıdır. r⁶ terimi, kuantum mekaniğinden kaynaklanan çekim bileşenidir; r¹² terimi ise çoğunlukla hesaplama kolaylığı nedeniyle seçilmiştir. Bu terimler birlikte, atomların çok yakınlaştıklarında birbirlerini itme ancak optimal bir çekirdekler arası mesafeye yaklaştıklarında birbirlerini çekme eğilimini açıklamaktadır (1).

Şekil 2. Bağlı olmayan atomlar arasındaki uzaklığa bağlı olarak bir molekülün enerjisindeki değişim. A ve B atomları aynı molekül içinde bulunabilir ya da etkileşimler moleküller arası olabilir. Minimum enerji, van der Waals ile gerçekleşir. Küçük apolar atomlar için minimum enerji noktası, birkaç kJ·mol⁻¹’lik bir düşüşü temsil eder (örneğin CH₄/CH₄ için Eₘᵢₙ = −1.2 kJ·mol⁻¹) ancak çok kısa mesafeler, bağlı olmayan etkileşimlerin bir molekülü onlarca kJ·mol⁻¹ kadar kararsızlaştırmasına neden olabilir (2).

Van der Waals potansiyelinin parametreleri, kafes enerjileri (lattice energies) ve kristal yapılar ile uyum sağlayacak şekilde parametrelerin uydurulmasıyla ya da sıvı özelliklerini yeniden üretecek şekilde yapılan sıvı simülasyonlarından elde edilebilmektedir (3).

Van der Waals enerjisi, elektrostatik enerjiye (atomik yüklerden kaynaklanan) bağlı olmayan, etkileşimin apolar kısmı olarak yorumlanabilir. Örneğin, iki metan molekülü arasındaki veya aynı molekülün farklı uçlarındaki iki metil grubu arasındaki etkileşim olabilir. Van der Waals enerjisi, atomlar arası uzaklık büyük olduğunda sıfırdır ve kısa mesafelerde çok itici hale gelir. Kuantum mekaniği açısından, bu durum iki atomun elektron bulutlarının üst üste binmesinden kaynaklanır; zıt yüklü elektronlar birbirini iter. Orta mesafelerde ise indüklenmiş dipol–dipol etkileşimlerinden dolayı iki elektron bulutu arasında hafif bir çekim vardır; bu fiziksel olarak elektron korelasyonuna dayanmaktadır. Molekülün (veya bir kısmının) kalıcı bir dipol momenti olmasa bile elektronların hareketi belirli bir zamanda hafifçe dengesiz bir yük dağılımı yaratır. Bu dipol momenti, komşu molekülde (veya aynı molekülün başka bir kısmında) bir yük polarizasyonu oluşturur ve böylece çekim meydana gelir (4).

Kuvvet Alanı Türleri

Moleküler simülasyonlarda kullanımda olan birçok farklı kuvvet alanı bulunmaktadır. Bu kuvvet alanları; her bir enerji teriminin fonksiyonel formu, çapraz terim (cross term) bulunması ve parametreleri uyarlamak için kullanılan bilgiler bakımından farklılık göstermektedir.

Kuvvet alanları için iki genel eğilim vardır. Eğer kuvvet alanı öncelikle proteinler veya DNA gibi büyük sistemleri incelemek için tasarlanmışsa fonksiyonel formlar mümkün olduğunca basit tutulur. Bu, bağ uzunluğu potansiyeli ve bağ açısı potansiyeli için yalnızca harmonik fonksiyonların kullanılması, çapraz terimlerin dahil edilmemesi ve van der Waals potansiyeli için Lennard-Jones potansiyelinin kullanılması anlamına gelir. Bu tür kuvvet alanlarına genellikle “harmonik”, “diagonal” veya “Class I” denmektedir (4). Örnek olarak AMBER (5), CHARMM (6), GROMOS (7) ve DREIDING (8) verilebilir.

Diğer yaklaşım ise küçük ve orta boy molekülleri yüksek doğrulukla yeniden üretmeye odaklanır. Bu kuvvet alanları, bir dizi çapraz terim içerir, bağ uzunluğu potansiyeli ve bağ açısı potansiyeli için en az kübik veya dördüncü dereceden açılımlar kullanır ve gerekirse van der Waals potansiyeli için üstel tip bir potansiyel uygular. Küçük molekül kuvvet alanlarının geliştirilmesinde sadece geometri ve göreli enerjileri değil aynı zamanda titreşim frekanslarını da yeniden üretmeyi hedefler ve bunlar genellikle “Class II” kuvvet alanları olarak adlandırılmaktadır. Örnek olarak COMPASS(9) ve CVFF (10) verilebilir.

Komşu atom tiplerine bağlı parametreler kullanarak örneğin hiperkonjügasyonu modellemek ve elektronik polarizasyon etkilerini dahil etmek suretiyle yapılan daha ileri düzey iyileştirmeler ise “Class III” kuvvet alanları olarak tanımlanmıştır. Örnek olarak AMOEBA (11) verilebilir.

Makromolekülleri incelemek için tasarlanmış kuvvet alanları, hidrojenleri açıkça dikkate almadan basitleştirilebilir – buna united atom (birleştirilmiş atom) yaklaşımı denir. Örneğin AMBER, CHARMM, GROMOS ve DREIDING kuvvet alanlarında bu seçenek mevcuttur. Birleştirilmiş atomların avantajı, değişken sayısını yaklaşık 2–3 kat azaltarak dolayısıyla daha büyük sistemlerin hesaplanabilmesine olanak sağlamasıdır. Elbette, atomik tanım ne kadar kaba olursa, nihai sonuçlar o kadar az ayrıntılı olur. Hangi tanımın ve dolayısıyla hangi tür kuvvet alanının kullanılacağı, aranan bilgi türüne bağlıdır. Örneğin, eğer amaç bir heksozun farklı konformasyonlarının geometri ve göreli enerjilerini incelemekse ayrıntılı bir kuvvet alanı gereklidir. Ancak, eğer amaç yüzlerce amino asitten oluşan bir proteinin dinamiğini incelemekse tüm amino asitlerin temel birim olarak kullanıldığı kaba bir model problem boyutunun büyüklüğü göz önüne alındığında mümkün olan tek seçenektir (4).

Sonuç olarak, bağlı olmayan etkileşimler, moleküler sistemlerin davranışını anlamada kritik bir rol oynar. Van der Waals ve elektrostatik kuvvetler, atomlar arasındaki uzaklık ve yük dağılımına bağlı olarak sistemin kararlılığını belirler. Bu etkileşimlerin doğru modellenmesi, moleküler simülasyonlarda hem yapısal doğruluk hem de dinamik davranışın güvenilirliği açısından hayati önem taşır. Kuvvet alanlarının parametrizasyonu ve uygun yaklaşımın seçimi, simülenecek sistemin büyüklüğüne ve araştırılan bilgi türüne göre değişir; büyük biyomoleküller için basitleştirilmiş modeller yeterli olurken, küçük ve orta boy moleküller için daha detaylı kuvvet alanları gereklidir. Böylece, bağlı olmayan etkileşimlerin incelenmesi, moleküler modellemenin temel taşlarından birini oluşturarak hem atomik düzeyde mekanizmaların anlaşılmasına hem de biyomoleküler tasarım ve mühendislik uygulamalarına olanak sağlamaktadır.

Referanslar

1. Schlick, T. (2010). Molecular Modeling and Simulation: An Interdisciplinary Guide. 2nd Edition, Springer, Berlin. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-6351-2

2. Errol G. Lewars. (2004). Computational Chemistry. Introduction to the Theory and Applications of Molecular and Quantum Mechanics. 3rd Edition.

3. W. D. Cornell, P. Cieplak, C. I. Bayly, I. R. Gould, K. M. Merz, Jr., D. M. Ferguson, D. C. Spellmeyer, T. Fox, J. W. Caldwell, and P. A Kollman. A second generation force field for the simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules. J. Amer. Chem. Soc., 117:5179–5197, 1995.

4. Jensen, F. (2017). Introduction to computational chemistry (Third edition). John Wiley & Sons, Ltd.

5. Cornell, W. D.; Cieplak, P.; Bayly, C. I.; Gould, I. R.; Merz, K. M.; Ferguson, D. M.; Spellmayer, D. C.; Fox, T.; Caldwell, J. W.; Kollman, P. A. A Second Generation Force Field for the Simulation of Proteins, Nucleic Acids, and Organic Molecules. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5179−5197.

6. MacKerell, A. D.; Bashford, D.; Bellott; Dunbrack, R. L.; Evanseck, J. D.; Field, M. J.; Fischer, S.; Gao, J.; Guo, H.; Ha, S.; et al. All-Atom Empirical Potential for Molecular Modeling and Dynamics Studies of Proteins. J. Phys. Chem. B 1998, 102, 3586−3616.

7. Oostenbrink, C.; Villa, A.; Mark, A. E.; Van Gunsteren, W. F. A biomolecular force field based on the free enthalpy of hydration and solvation: The GROMOS force-field parameter sets 53A5 and 53A6. J. Comput. Chem. 2004, 25, 1656−1676.

8. S. L. Mayo, B. D. Olafson, and W. A. Goddard III, “DREIDING: A generic force field for molecular simulations,” J. Phys. Chem. 94, 8897–8909 (1990).

9. Sun, H., Ren, P., & Fried, J. R. (1998). Condensed-phased optimized molecular potential for atomistic simulation studies. Comput. Theor. Polym. Sci, 8(1/2), 229.

10. Ritschl, F., Fait, M., Fiedler, K., Köhler, J. E., Kubias, B., & Meisel, M. (2002). An Extension of the Consistent Valence Force Field (CVFF) with the Aim to Simulate the Structures of Vanadium Phosphorus Oxides and the Adsorption of n‐Butane and of 1‐Butene on their Crystal Planes. Zeitschrift für anorganische und allgemeine Chemie, 628(6), 1385-1396.

11. Ren, P., & Ponder, J. W. (2003). Polarizable atomic multipole water model for molecular mechanics simulation. The Journal of Physical Chemistry B, 107(24), 5933-5947.