Kimyasal Molekül Benzerliğine Yeni Bir Bakış: SwissSimilarity Rehberi

SwissSimilarity, kimyasal moleküllerin özelliklerini karşılaştırarak benzerlik analizi yapmaya olanak tanıyan, kullanıcı dostu bir web aracıdır. Bu araç, bir sorgu molekülüne benzer bileşenleri bulmak amacıyla çeşitli bileşik kütüphaneleri sunmaktadır; bunların arasında onaylı ilaçlar (FDA onaylı), bilinen biyolojik aktif moleküller, ticari olarak temin edilebilen ve sentezlenebilir bileşikler yer almaktadır. Özellikle ilaç keşfi ve ilaç tasarımı süreçlerinde kullanılan bu araç, bir molekülün yapısal veya farmakofor özelliklerine benzer potansiyel adayları hızlı bir şekilde tespit etmek için idealdir. SwissSimilarity web aracı, kapsamlı molekül veri tabanları ile entegre çalışarak yüksek doğrulukta sonuçlar sunar ve araştırmacıların zaman ve kaynak tasarrufu sağlamasına yardımcı olmaktadır. SwissSimilarity web aracına http://www.swisssimilarity.ch/ adresi üzerinden ulaşılabilir.

SwissSimilarity web aracı, 30'dan fazla kimyasal veri tabanında altı farklı yöntemle LBVS (Literature-Based Virtual Screening) yapma imkânı sunar ve giriş yapmadan, kullanıcı dostu bir şekilde kullanılabilmektedir (1). SwissSimilarity moleküler benzerliğini hesaplamak için bileşenleri farklı dijital formatlarda kodlayan, kimyasal benzerliği nicelendirmeye yardımcı olan çeşitli 2D ve 3D moleküler parmak izleri (fingerprint) önermektedir (2). Benzerlik ilkesi (3) göz önüne alındığında SwissSimilarity’nin çıktısı olan bileşikler listesi, sorgu bileşiği ile aynı biyolojik aktiviteyi sergileyen moleküllerle zenginleşmiş olarak beklenmektedir. Bu nedenle, araç öncelikle yeni potansiyel biyolojik aktif bileşiklerin (hit finding) belirlenmesi, kimyasal olarak farklı temel yapılara sahip benzer bileşiklerin (scaffold hopping) bulunması veya yapı-aktivite ilişki çalışmaları (QSAR) için kolayca erişilebilir bileşiklerin bulunması amacıyla kullanılabilir. Ayrıca SwissSimilarity, ticari ilaçlardan veya klinik ilaç adaylarından (örneğin, ilaç yeniden konumlandırmayı (drug repurposing) desteklemek için) benzer bileşikler aramak ya da protein hedefleriyle kompleks içinde deneysel yapıları belirlenmiş olan moleküller arasından (örneğin, moleküler yerleştirme (docking) çalışmaları için) benzer bileşikler aramak için de faydalı olabilir (4). SwissSimilarity, de novo tasarlanmış moleküllerin kimyasal yeniliğini doğrulamak için de kullanılabilmektedir.

Örnek uygulamada lidokain molekülü kullanılacaktır. Lidokain, lokal anestezik ve antiaritmik özelliklere sahip bir moleküldür (5).

1. Adım: Lidokain molekülüne ait SMILES formatını elde etmek için DrugBank sitesine gidilir. DrugBank’a https://go.drugbank.com/ üzerinden ulaşılabilir. Arama kutusuna “lidocaine” yazılır ve arama yapılır.

Şekil 1. DrugBank veri tabanında lidokain molekülüne ait genel bilgiler.

2. Adım: Sayfada Chemical Identifiers başlığı altından lidokain molekülüne ait SMILES formatı, SwissSimilarity web aracında kullanılmak üzere kopyalanır.

Şekil 2. DrugBank veri tabanında lidokain molekülüne ait kimyasal tanımlayıcılar.

3. Adım: SwissSimilarity aracına elde edilen SMILES formatı yapıştırılır. 2. seçenekte istenilen molekül sınıfı için arama yapılabilir. Örnekte biyoaktif bileşikler arasından lidokain molekülüne benzeyenler araştırılacaktır. Bu nedenle “Bioactive” seçilmiştir. 3. seçenekte ise arama yapılacak molekül kütüphanesi “ChEMBL” ve aramada kullanılacak yöntem olarak “Pharmacophore” seçilmiştir. İsteğe bağlı olarak molekül kütüphanelerini ve arama yöntemlerini değiştirerek birçok yeni molekül elde edebilirsiniz. Ayarlar bittikten sonra 4. seçenekte yer alan “Start Screening” butonuna basılır ve bir süre beklenilir. Sonuçlar yeni bir ekranda karşınıza çıkacaktır.

Şekil 3. SwissSimilarity web aracının arama ekranı.

4. Adım: Elde edilen sonuçlar incelenir. Sonuç ekranında elde edilen moleküller, girdi (input) molekülümüz olan lidokaine en çok benzeyenden en az benzeye doğru sıralanmış şekilde görülmektedir. Moleküllere ait verileri indirmek için Retrieve data başlığının yanında bulunan ve üzerinde CSV yazan ikona tıklanır.

Şekil 4. SwissSimilarity web aracının sonuç ekranı.

5. Adım: İndirilen dosya, Excel gibi “.csv” uzantılı dosyayı açabilen bir programla incelenir.

Şekil 5. Kimyasal molekül benzerliği analizi sonucunda elde edilen ve lidokaine benzeyen moleküllerin listesi.

Dosya incelendiğinde lidokain molekülüne benzeyen 400 biyoaktif molekülün elde edildiği görülmektedir. Şekil 5.’te ilk 20 moleküle yer verilmiştir. Burada ilk kolon elde edilen moleküllerin ChEMBL veri tabanındaki ID’si, ikinci kolon moleküllerin lidokaine benzerlik oranı ve üçüncü kolon ise moleküllere ait SMILES formatını içermektedir.

Bu aramaya benzer şekilde lidokaini (veya istediğiniz molekülü) kullanarak molekül kütüphanesini ve arama yöntemini değiştirerek yeni moleküller elde edebilir ve bulduğunuz sonuçları birleştirerek daha geniş bir molekül kütüphanesi elde edebilirsiniz. Bu elde ettiğiniz kütüphaneyi moleküler yerleştirme (docking) veya QSAR/QSPR gibi yöntemlerde kullanabilirsiniz.

SwissSimilarity, kimyasal molekül benzerlik analizleri için sunduğu güvenilir ve yenilikçi özellikleriyle, ilaç keşfi ve tasarımı gibi kritik alanlarda araştırmacılara önemli bir avantaj sağlar. Moleküller arasındaki yapısal ve farmakofor benzerliklerini hızlı bir şekilde tespit etme yeteneği hem hedef odaklı yaklaşımlar hem de veri güdümlü keşifler için güçlü bir zemin oluşturmaktadır. SwissSimilarity kullanıcı dostu arayüzü ve geniş veri tabanı entegrasyonuyla, kompleks kimyasal analizlerin pratik bir şekilde gerçekleştirilmesini mümkün kılar. Bu araç, yeni terapötik adaylar geliştirmek isteyen bilim insanları için önemli bir kaynaktır.

REFERANSLAR

1. Zoete, V., Daina, A., Bovigny, C., & Michielin, O. SwissSimilarity: A Web Tool for Low to Ultra High Throughput Ligand-Based Virtual Screening., J. Chem. Inf. Model., 2016, 56(8), 1399.

2. Cereto-Massagué, A.; Ojeda, M.J.; Valls, C.; Mulero, M.; Garcia-Vallve, S.; Pujadas, G. Molecular fingerprint similarity search in virtual screening. Methods 2015, 71, 58–63.

3. Kubinyi, H. Similarity and Dissimilarity: A Medicinal Chemist’s View. Perspect. Drug Discov. Des. 1998, 9, 225–252.

4. Bragina, ME., Daina, A., Perez, MAS., Michielin, O. & Zoete, V. SwissSimilarity 2021 Web Tool: Novel Chemical Libraries and Additional Methods for an Enhanced Ligand-Based Virtual Screening Experience., Int. J. Mol. Sci, 2022, 23(2), 811.

5. Karnina, R., Arif, S. K., Hatta, M., & Bukhari, A. (2021). Molecular mechanisms of lidocaine. Annals of medicine and surgery, 69, 102733.