Kimyasal Veri Tabanları: Moleküler Keşiflerdeki Dijital Kılavuzlar

Kimyasal veri tabanları, kimya, biyokimya, ilaç keşfi ve malzeme bilimi gibi birçok alanda araştırmacılara büyük kolaylık sağlayan dijital kaynaklardır. Bu veri tabanları, kimyasal bileşiklerin yapıları, fizikokimyasal özellikleri, biyolojik aktiviteleri ve sentez yöntemleri gibi kritik bilgileri sistematik bir şekilde sunarak bilimsel çalışmalarda doğruluk ve hız kazandırır. Akademik araştırmalardan endüstriyel uygulamalara kadar geniş bir kullanım alanına sahip olan kimyasal veri tabanları, büyük veri analitiği ve yapay zeka destekli keşif süreçleriyle de giderek daha önemli hale gelmektedir. Bu yazıda, en yaygın kullanılan kimyasal veri tabanlarını, sağladıkları bilgileri ve araştırmalardaki rollerini ele alacağız.

PubChem

PubChem veri tabanı, kimyasal bileşiklerin yapıları, fiziksel ve biyolojik özellikleri, toksisite verileri, biyoaktivite bilgileri ve hesaplanmış özelliklerini içeren en büyük açık erişimli kimyasal veri tabanlarından biridir (1). Kullanıcılar, bileşiklerin SMILES ve InChI formatındaki kimyasal gösterimlerine ulaşabilir, biyolojik aktivite testleri (bioassays) hakkında bilgi alabilir ve moleküler dinamik simülasyonları için uygun yapı dosyalarına erişebilirler. PubChem veri tabanına https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ adresi üzerinden ulaşılabilmektedir. PubChem ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) tarafından oluşturulmuştur ve içerisinde 100 milyondan fazla molekül barındırır. Her ay milyonlarca kullanıcıya ulaşan PubChem, araştırmacılar, kimyasal sağlık ve güvenlik görevlileri, patent uzmanları, eğitimciler ve öğrenciler de dahil olmak üzere geniş bir kitleye hizmet veren popüler bir kaynaktır.

Şekil 1. PubChem veri tabanının ana sayfasından bir görünüm.

PubChem’de yer alan kimyasalların çoğunluğu küçük moleküllerden oluşsa da aynı zamanda siRNA, miRNA, lipidler, karbonhidratlar ve kimyasal olarak modifiye edilmiş biyopolimerler gibi diğer kimyasal bileşikleri de içermektedir. Bu veriler, Substance, BioAssay, Compound, Protein, Gene, Pathway, Cell Line, Taxonomy ve Patent gibi birden fazla veri koleksiyonunda düzenlenmiştir (2,3). Substance koleksiyonu, depo sahipleri tarafından sağlanan kimyasal tanımları arşivlerken Compound, Substance koleksiyonundan çıkarılan benzersiz kimyasal yapıların bulunduğu veri setidir (3). BioAssay, depo sahipleri tarafından sağlanan biyolojik analiz deneylerinin tanımları ve test sonuçlarını içerir (4). Protein, Gene, Pathway, Cell Line ve Taxonomy koleksiyonları ise sırasıyla belirli bir protein, gen, yolak, hücre hattı ve takson için hedef odaklı kimyasal bilgileri sunmaktadır (2). Patent koleksiyonu ise her bir patent belgesinde bahsedilen kimyasallar, proteinler, genler ve taksonlar hakkında bilgiler içerir.

ChEMBL

ChEMBL, ilaç keşfi sürecinde medisinal kimya verilerini ve bilgisini toplamayı amaçlayan büyük ve açık erişimli bir veritabanıdır (5). Küçük moleküller ve bunların biyolojik aktiviteleriyle ilgili bilgiler, çeşitli temel medisinal kimya dergilerindeki tam metin makalelerden çıkarılır ve etki mekanizması ve terapötik endikasyonlar gibi onaylanmış ilaçlar ve klinik geliştirme adaylarına ilişkin verilerle entegre edilir. Biyoaktivite verileri, PubChem BioAssay (6) ve BindingDB (7) gibi diğer veri tabanlarıyla da paylaşılır böylece kullanıcılar daha geniş bir bilgi kaynağından faydalanabilmektedir.

Şekil 2. ChEMBL veri tabanının ana sayfasından bir görünüm.

ChEMBL veri tabanı, birçok pratik uygulamaya sahiptir. Bunlar arasında: belirli bir hedef için kimyasal araçların belirlenmesi, bileşik seçiciliğinin değerlendirilmesi, hedef tahmini için makine öğrenmesi modellerinin eğitilmesi, ilaç yeniden konumlandırma (drug repurposing) hipotezlerinin üretilmesine yardımcı olunması, hedef erişilebilirliğinin değerlendirilmesi ve diğer ilaç keşfi kaynaklarıyla entegrasyon sağlanması gibi kullanım alanları bulunmaktadır (8,9). ChEMBL veri tabanına https://www.ebi.ac.uk/chembl/ adresi üzerinden ulaşılabilmektedir.

DrugBank

DrugBank, başlangıçta onaylanmış ve deneysel ilaçlara ilişkin ayrıntılı ilaç, ilaç-hedef, ilaç etki mekanizması ve ilaç etkileşim bilgilerini içeren kapsamlı, güncel ve ücretsiz bir web kaynağı olarak tasarlanmıştır. DrugBank yüksek kaliteli, birincil kaynaklardan elde edilen içeriği ücretsiz olarak sunarak, yeni ilaçların keşfini, eski ilaçların yeniden amaçlandırılmasını, ilaç mekanizmalarının anlaşılmasını ve ilaç etkileşimlerinin izlenmesini akademisyenler, medisinal kimyacılar, eczacılar ve ilaç şirketleri için daha kolay hale getirmeyi amaçlamıştır. DrugBank, dünyanın en yaygın kullanılan referans ilaç kaynaklarından biri haline gelmiştir; yılda 30 milyondan fazla web erişimi almakta ve yılda 5000'den fazla atıf almaktadır (10). Son yıllarda birçok güncellemeye uğrayan DrugBank, farmakogenomik veriler, ilaç metabolizması verileri ve kapsamlı ADMET (emilim, dağılım, metabolizma, atılım ve toksisite) bilgileri gibi önemli eklemeler içeren büyük bir bilgi kaynağı haline gelmiştir. 2018'de yayımlanan DrugBank 5.0, daha fazla deneysel ilaç verisi, yeni ilaç-ilaç etkileşim verileri, yeni farmako-omik veri türleri ve önemli miktarda ilaç spektral verisi (kütle spektrometresi (MS) ve nükleer manyetik rezonans (NMR) verileri) ekleyerek veri tabanının kapsamını önemli ölçüde genişletmiştir (11). DrugBank 6.0 versiyonu ise önceki sürüme kıyasla birçok iyileştirme ve geliştirme içermektedir. Bunlar arasında; FDA onaylı ilaçların sayısında %72’lik bir artış, deneysel ilaçların sayısında %38’lik bir artış, kataloglanan ilaç-ilaç etkileşimlerinde yaklaşık %300’lük büyük bir artış ve izlenen ilaç-gıda etkileşimlerinin %200 oranında artışı yer almaktadır. Veri tabanının boyutundaki bu genişlemeye ek olarak binlerce renkli ve zengin açıklamalara sahip yeni yolaklar eklenerek ilaç mekanizmaları ve ilaç metabolizması görselleştirilmiştir. Ayrıca, 1D ¹H ve ¹³C NMR, LC-MS, GC-MS ve ilgili kromatografik veriler için daha doğru ve yeni tahmin edilen binlerce spektral veri de sisteme entegre edilmiştir.

Şekil 3. DrugBank veri tabanının ana sayfasından bir görünüm.

DrugBank’in arayüzü de yeni veri alanları ve farklı türde arama seçenekleri içerecek şekilde güncellenmiştir. DrugBank veri tabanına https://go.drugbank.com/ adresi üzerinden ulaşılabilmektedir.

ZINC

Biyolojik analizlerde test edilmek üzere yeni küçük moleküllerin tanımlanması ve satın alınması, molekül keşfi için önemli bir adım olsa da satın alınabilir kimyasal alan, talep üzerine üretilen ucuz bileşiklere dayalı olarak on milyarlarca molekülle büyümeye devam ettikçe bu alanı aramak büyük bir zorluk haline gelmektedir. ZINC, ticari olarak temin edilebilen ve açıklamalı bileşenleri bir araya getiren halka açık bir veritabanıdır. ZINC, moleküllerin indirilebilir 2D ve 3D versiyonlarını sunmakta ve hızlı molekül araması ve benzerlik aramaları yapılmasını sağlayan bir web sitesi sunmaktadır. ZINC, 2005 yılında 1 milyon bileşiğin altında iken, şu an neredeyse 2 milyara ulaşmıştır. Veri tabanının tasarımı, zaman içinde alandaki ihtiyaçlara, satın alınabilir kimyasal alanın büyümesine ve yazılım ile donanımdaki gelişmelere yanıt olarak değişmiştir. ZINC web sitesi her ay binlerce araştırmacı tarafından kullanılmakta ve her hafta terabaytlarca veri indirilmektedir (12).

Şekil 4. ZINC veri tabanının ana sayfasından bir görünüm.

Odak noktası moleküler yerleştirme (docking) olan ZINC’in, önemli bir uygulaması da analog-by-catalog (ABC) adlı, moleküler benzerlik ilkesine dayanan pratik bir yaklaşımdır. Bu yöntem, yapı-aktivite ilişkilerinin keşfedilebileceği benzer bileşiklerin tanımlanmasını sağlamaktadır. ZINC veri tabanına https://zinc.docking.org/ adresi üzerinden ulaşılabilmektedir.

The Cambridge Structural Database (CSD)

The Cambridge Structural Database (CSD), 1965'te kurulduğundan beri Cambridge Kristalografi Veri Merkezi (CCDC)'nin temel bir faaliyetidir. CCDC, kristal yapıların kalıcı bir arşivini sağlamaya ve bunları herkese sunmaya kendini adamıştır. CSD, kristalografi tekniği kullanılarak yapıları belirlenmiş tüm yayımlanmış organik ve metal-organik küçük molekül kristal yapılarını içermektedir. Ayrıca, eşlik eden bir makale olmadan yapılan yapı belirlemeleri için bir yayın aracı olarak da işlev görmektedir. Özellikle, CSD, tek kristal (single-crystal) çalışmasından veya toz çalışmasından (powder study) elde edilen X-ışını ve nötron kırınım analizlerini içerir; ayrıca hücre parametreleri ve atomik koordinatlar da rapor edilir. Tek kristal verilerinin kapsamlı bir şekilde sunulmasını sağlamak için koordinatlar mevcut olmasa bile hücre parametreleri ve mevcut tüm veriler dahil edilmektedir. Tüm yapıların tek bir arşivi, kristalografların yapıların yanlışlıkla yeniden belirlenmesini önlemelerine olanak tanır ve aynı zamanda çalışmalarının çıktısını kendi gelecekteki kullanımları için uzman bir veri merkezine arşivleme mekanizması sunar. Bu, araştırmacıların çalışmalarını kolayca paylaşmalarını sağlar ve bu da etki alanlarını önemli ölçüde genişletir (13). The Cambridge Structural Database (CSD) veri tabanına https://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/ adresi üzerinden ulaşılabilmektedir.

Şekil 5. The Cambridge Structural Database (CSD) veri tabanının ana sayfasından bir görünüm.

DrugCentral

DrugCentral, 2016 yılından bu yana ilaç bilgilerini toplayan halka açık bir veri tabanıdır. Üç büyük düzenleyici ajans sürekli olarak izlenmektedir. Bunlar; Amerika Birleşik Devletleri'nde Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Avrupa'da Avrupa İlaç Ajansı (EMA) ve Japonya'da İlaç ve Tıbbi Cihaz Ajansı’dır (PMDA). Bu veri tabanı, preklinik araştırmalar ve klinik uygulamalar için doğru ve yüksek kaliteli veriler sağlar. Kimyasal yapılar, moleküler fizikokimyasal tanımlayıcılar ve patent durumu, biyoaktivite verileri ve moleküler hedeflerle ilişkilendirilmiştir. Onaylanmış terapötik ilaç kullanımları, endikasyon dışı kullanımlar ve kontrendikasyonlar, ilaç etiketlerinden ve bilimsel literatürden manuel olarak küratörlüğü yapılmaktadır. Etki mekanizması hedefleri ve biyoaktiviteler, mevcut olduğu durumlarda açıklanmaktadır. Farmakodinamik verilerin yanı sıra, DrugCentral çeşitli standartlaştırılmış farmakokinetik tanımlayıcılar da sunmaktadır (14).

Şekil 6. DrugCentral veri tabanının ana sayfasından bir görünüm.

DrugCentral, yeni ilaç onaylarını takip eder ve ilaç bilgilerini standart hale getirir. 2023 yılındaki güncelleme ile beraber 285 ilacı içermektedir (131’i insan kullanımı içindir). Yeni eklemeler; veteriner ilaçlarının entegrasyonu (yalnızca hayvan kullanımı için 154 ilaç), 66 belgelenmiş ruhsat dışı ilaç (off-label) kullanımın eklenmesi, farmakovijilans verilerinden çocuk ve yaşlı hastalar için olumsuz ilaç reaksiyonlarının belirlenmesini kapsamaktadır. Ek iyileştirmeler arasında SMILES kullanarak kimyasal alt yapı (substructure) araması ve UniProt erişim kodlarına dayalı "Hedef Kartları" bulunmaktadır (15). DrugCenter veri tabanına https://drugcentral.org/ adresi üzerinden ulaşılabilmektedir.

SwissSidechain

SwissSidechain veri tabanı, 210 doğal olmayan yan zincir için düzenlenmiş biyokimyasal ve yapısal bilgilere erişim sağlayan, birleşik ve entegre bir kaynaktır. Bu verilerden birçoğu SwissSidechain'e özgüdür (örneğin rotamerler ve biyomoleküler parametreler), geri kalanı ise mevcut kaynaklardan toplanarak hızlı erişim sağlamak amacıyla entegre edilmiştir. SwissSidechain veri tabanı ayrıca görselleştirme ve moleküler modelleme araçlarını da içermektedir. SwissSidechain veri tabanı, 20 doğal amino aside ek olarak hem L- hem de D-konfigürasyonlarında 210 doğal olmayan alfa amino asit yan zinciri için moleküler ve yapısal veriler içermektedir (16). Bu amino asitler iki ana kritere dayanarak seçilmiştir. Birincisi, doğal olmayan yan zincirlerin Protein Veri Bankası'nda (PDB) (17) halka açık protein yapılarında bulunması; ikincisi ise ticari olarak temin edilebilir olmasıdır.

Şekil 7. SwissSidechain veri tabanının ana sayfasından bir görünüm.

SwissSidechain'deki her amino aside üç veya dört harfli bir kod verilmiştir. PDB'de bulunan tüm yan zincirler için mevcut üç harfli kod korunmuştur. Diğer yan zincirler için dört harfli yeni kodlar oluşturulmuştur. Bunlar arasında, L-konfigürasyonu PDB'de bulunan birçok D-amino asidi de yer almaktadır. Bu amino asitler için, üç harfli kodun başına basitçe bir ‘D’ harfi eklenmiştir (örneğin, NLE L-Norlösin'i, DNLE ise D-Norlösin'i temsil etmektedir).

Geri kalanlar için ise, kimyasal isimlerini mümkün olduğunca hatırlatacak şekilde dört harfli kodlar seçilmiştir (örneğin, L-azido-alanin için AZDA). D-konfigürasyonundaki doğal olmayan yan zincirler içinse kodlar her zaman ‘D’ harfi ile başlamaktadır (örneğin, D-azido-alanin için DZDA) (16). SwissSidechain veri tabanına https://www.swisssidechain.ch/ adresi üzerinden ulaşılabilmektedir.

SuperNatural

SuperNatural veri tabanı, açık erişimli bir veri tabanı olarak ilk kez 2006 yılında yayımlanmış (18) ve ikinci güncellemesi (SuperNatural II) 2015 yılında yapılmıştır (19). SuperNatural veri tabanı, geniş bilimsel araştırma topluluğundan araştırmacıları başarıyla desteklemiş ve doğal ürünlerin ilaç keşfi için önemli bir kaynak olarak kullanılması amacıyla yeni moleküllerin ve biyolojik aktivitelerin taranmasını sağlamıştır. Ayrıca, öncü bileşiklerin (lead structures) tanımlanmasında da başarılı bir şekilde kullanılmıştır (20, 21).

Şekil 8. SuperNatural veri tabanının ana sayfasından bir görünüm.

SuperNatural 3.0, serbestçe erişilebilen doğal bileşikleri içeren çeşitli kaynaklardan ve bilimsel literatürden toplanan bilgileri bir araya getiren veri tabanıdır. Ayrıca, doğal ürünler sunan güvenilir kimyasal tedarikçiler hakkında da bilgi içermektedir. Bu 3.0 sürümünde 449.058 benzersiz bileşiğe ait bilgiler toplanmış ve indirilebilir dosyalar halinde sunulmuştur. Veri tabanı, çeşitli düzenleme kriterleri kullanılarak titizlikle küratörlükten geçirilmiş ve bileşiklere, açıklama düzeylerine bağlı olarak bir güven puanı (confidence score) atanmıştır. Taksonomi veya tedarikçi bilgisi bulunan ve en az üç açık erişimli doğal ürün (NP - Natural Product) veritabanına bağlı olan tüm doğal bileşiklere 1 güven puanı atanmıştır. 0.5 güven puanı, taksonomi bilgisi bulunmayan ancak SuperNatural veri tabanı dışında en az bir NP veri tabanına bağlı olan bileşiklere verilmiştir. Veri tabanı ayrıca fizikokimyasal özellikler, toksisite sınıfı, etki mekanizması (MoA), terapötik yollar, hedefe yönelik kütüphane, tat ile ilgili bilgiler ve hastalık endikasyonları gibi bilgileri de içermektedir (22). SuperNatural veri tabanına https://bioinf-applied.charite.de/supernatural_3/ adresi üzerinden ulaşılabilmektedir.

COCONUT Database

COCONUT veri tabanı herkese açık ve ücretsizdir; erişim için herhangi bir oturum açma gerektirmez. Web arayüzü, molekül adı, InChI, InChI key, SMILES, çizilmiş yapı ve moleküler formüle göre basit aramalar yapmaya olanak tanımaktadır. Bunun yanı sıra moleküler özelliklere göre gelişmiş aramalar, alt yapı ve benzerlik aramaları da gerçekleştirilebilir. Kullanıcılar, tüm veri kümesini veya arama sonuçlarını farklı formatlarda indirebilir. Veri tabanı, REST API aracılığıyla programatik olarak sorgulanabilir bu da COCONUT'un çeşitli iş akışlarına entegre edilmesini sağlar. Web arayüzü, arka uç sistem ve veri tabanı Docker konteynerleri olarak dağıtılmış olup başka doğal ürün veri kümeleri için kolayca taşınabilir ve yerel kurulumlara uygulanabilmektedir. COCONUT, çok sayıda kimyasal veri kaynağından derlenmiştir ve bu kaynaklardan elde edilen doğal ürünler (NP'ler) titizlikle çıkarılmış, düzenlenmiş, işlenmiş ve açıklamalar eklenmiştir. Ortaya çıkan doğal ürün koleksiyonu, bu amaç için özel olarak geliştirilmiş tam donanımlı bir kimyasal veri tabanı içinde sunulmaktadır (23). COCONUT veri tabanına https://coconut.naturalproducts.net/ adresi üzerinden ulaşılabilmektedir.

Şekil 9. COCONUT veri tabanının ana sayfasından bir görünüm.

Kimyasal veri tabanları, modern kimya ve biyoteknoloji araştırmalarının temel yapı taşlarından biridir. Moleküllerin yapıları, özellikleri, etkileşimleri ve biyolojik aktiviteleri hakkında kapsamlı veri sağlayarak araştırmalara yön verirler. Bu veri tabanları, yeni bileşiklerin tasarımından, ilaç keşfine kadar geniş bir yelpazede kullanılmaktadır. Ayrıca, kimyasal bilgiye hızlı erişim sağlanması, araştırmacıların daha verimli çalışmasına olanak tanır. Sonuç olarak, kimyasal veri tabanları, araştırmaların hızını artırmak, bilimsel bulguları desteklemek ve yenilikçi çözümler geliştirmek için vazgeçilmez araçlardır. Bu nedenle, bilim insanlarının bu kaynakları etkin bir şekilde kullanabilmesi, bilimsel ilerlemenin hızlanmasına katkıda bulunacaktır.

REFERANSLAR

1. Kim, S., Chen, J., Cheng, T., Gindulyte, A., He, J., He, S., Li, Q., Shoemaker, B. A., Thiessen, P. A., Yu, B., Zaslavsky, L., Zhang, J., & Bolton, E. E. (2023). PubChem 2023 update. Nucleic acids research, 51(D1), D1373–D1380. https://doi.org/10.1093/nar/gkac956 

2. Kim,S., Cheng,T.J., He,S.Q., Thiessen,P.A., Li,Q.L., Gindulyte,A. and Bolton,E.E. (2022) PubChem Protein, Gene, Pathway, and Taxonomy data collections: bridging biology and chemistry through Target-Centric Views of PubChem data. J. Mol. Biol., 434, 167514.

3. Kim,S., Thiessen,P.A., Bolton,E.E., Chen,J., Fu,G., Gindulyte,A., Han,L.Y., He,J.E., He,S.Q., Shoemaker,B.A. et al. (2016) PubChem Substance and Compound databases. Nucleic Acids Res., 44, D1202–D1213.

4. Wang,Y.L., Bryant,S.H., Cheng,T.J., Wang,J.Y., Gindulyte,A., Shoemaker,B.A., Thiessen,P.A., He,S.Q. and Zhang,J. (2017) PubChem BioAssay: 2017 update. Nucleic Acids Res., 45, D955–D963.

5. Bento,A.P., Gaulton,A., Hersey,A., Bellis,L.J., Chambers,J., Davies,M., Kruger,F.A., Light,Y., Mak,L., McGlinchey,S. et al. (2014) The ChEMBL bioactivity database: an update. Nucleic Acids Res., 42, D1083–D1090.

6. Wang,Y., Bryant,S.H., Cheng,T., Wang,J., Gindulyte,A., Shoemaker,B.A., Thiessen,P.A., He,S. and Zhang,J. (2017) PubChem BioAssay: 2017 update. Nucleic Acids Res., 45, D955–D963.

7. Gilson,M.K., Liu,T., Baitaluk,M., Nicola,G., Hwang,L. And Chong,J. (2016) BindingDB in 2015: a public database for medicinal chemistry, computational chemistry and systems pharmacology. Nucleic Acids Res., 44, D1045–D1053.

8. Koscielny,G., An,P., Carvalho-Silva,D., Cham,J.A., Munoz-Pomer Fuentes,A., Fumis,L., Gasparyan,R., Hasan,S., Karamanis,N., Maguire,M. et al. (2016) Open Targets: a platform for therapeutic target identification and validation. Nucleic Acids Res., 45, D985–D994.

9. Tym,J.E., Mitsopoulos,C., Coker,E.A., Razaz,P., Schierz,A.C., Antolin,A.A. and Al-Lazikani,B. (2016) canSAR: an updated cancer research and drug discovery knowledgebase. Nucleic Acids Res., 44, D938–D943.

10. Knox, C., Wilson, M., Klinger, C. M., Franklin, M., Oler, E., Wilson, A., Pon, A., Cox, J., Chin, N. E. L., Strawbridge, S. A., Garcia-Patino, M., Kruger, R., Sivakumaran, A., Sanford, S., Doshi, R., Khetarpal, N., Fatokun, O., Doucet, D., Zubkowski, A., Rayat, D. Y., … Wishart, D. S. (2024). DrugBank 6.0: the DrugBank Knowledgebase for 2024. Nucleic acids research, 52(D1), D1265–D1275. https://doi.org/10.1093/nar/gkad976 

11. Wishart,D.S., Feunang,Y.D., Guo,A.C., Lo,E.J., Marcu,A., Grant,J.R., Sajed,T., Johnson,D., Li,C., Sayeeda,Z., et al. (2018) DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018. Nucleic Acids Res., 46, D1074–D1082.

12. Irwin, J. J., Tang, K. G., Young, J., Dandarchuluun, C., Wong, B. R., Khurelbaatar, M., Moroz, Y. S., Mayfield, J., & Sayle, R. A. (2020). ZINC20-A Free Ultralarge-Scale Chemical Database for Ligand Discovery. Journal of chemical information and modeling, 60(12), 6065–6073. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.0c00675

13. Groom, C. R., Bruno, I. J., Lightfoot, M. P., & Ward, S. C. (2016). The Cambridge Structural Database. Acta crystallographica Section B, Structural science, crystal engineering and materials, 72(Pt 2), 171–179. https://doi.org/10.1107/S2052520616003954

14. Ursu,O., Holmes,J., Knockel,J., Bologa,C.G., Yang,J.J., Mathias,S.L., Nelson,S.J. and Oprea,T.I. (2016) DrugCentral: online drug compendium. Nucleic Acids Res., 45, D932–D939.

15. Sorin Avram, Thomas B Wilson, Ramona Curpan, Liliana Halip, Ana Borota, Alina Bora, Cristian G Bologa, Jayme Holmes, Jeffrey Knockel, Jeremy J Yang, Tudor I Oprea, DrugCentral 2023 extends human clinical data and integrates veterinary drugs, Nucleic Acids Research, Volume 51, Issue D1, 6 January 2023, Pages D1276–D1287, https://doi.org/10.1093/nar/gkac1085 

16. Gfeller, D., Michielin, O., & Zoete, V. (2012). SwissSidechain: a molecular and structural database of non-natural sidechains. Nucleic acids research, 41(D1), D327-D332.

17. Rose,P.W., Beran,B., Bi,C., Bluhm,W.F., Dimitropoulos,D., Goodsell,D.S., Prlic,A., Quesada,M., Quinn,G.B., Westbrook,J.D. et al. (2011) The RCSB Protein Data Bank: redesigned web site and web services. Nucleic Acids Res., 39, D392–D401.

18. Dunkel,M., Fullbeck,M., Neumann,S. and Preissner,R. (2006) SuperNatural: a searchable database of available natural compounds. Nucleic Acids Res., 34, D678–D83.

19. Banerjee,P., Erehman,J., Gohlke,B.-O., Wilhelm,T., Preissner,R. and Dunkel,M. (2015) Super Natural II– a database of natural products. Nucleic Acids Res., 43, D935–D939.

20. Abel,R., Paredes Ramos,M., Chen,Q., P´erez-S´ anchez,H., Coluzzi,F., Rocco,M., Marchetti,P., Mura,C., Simmaco,M., Bourne,P.E. et al. (2020) Computational prediction of potential inhibitors of the main protease of SARS-CoV-2. Front. Chem., 8, 590263.

21. Attia,Y.A., Alagawany,M.M., Farag,M.R., Alkhatib,F.M., Khafaga,A.F., Abdel-Moneim,A.-M.E., Asiry,K.A., Mesalam,N.M., Shafi,M.E., Al-Harthi,M.A. et al. (2020) Phytogenic products and phytochemicals as a candidate strategy to improve tolerance to coronavirus. Front. Vet. Sci., 7, 573159.

22. Gallo, K., Kemmler, E., Goede, A., Becker, F., Dunkel, M., Preissner, R., & Banerjee, P. (2023). SuperNatural 3.0—a database of natural products and natural product-based derivatives. Nucleic Acids Research, 51(D1), D654-D659.

23. Sorokina, M., Merseburger, P., Rajan, K., Yirik, M. A., & Steinbeck, C. (2021). COCONUT online: collection of open natural products database. Journal of Cheminformatics, 13(1), 2.