ADME Parametrelerinin Hesaplamalı Değerlendirilmesi: SwissADME Rehberi

İlaç geliştirme sürecinde bir molekülün biyolojik aktivitesi kadar farmakokinetik özellikleri de kritik öneme sahiptir. Potansiyel bir ilaç adayının vücutta nasıl davranacağını, hedef bölgeye yeterli konsantrasyonda ulaşıp ulaşamayacağını ve ne kadar süre biyoaktif formda kalacağını anlamak, başarılı bir ilaç geliştirme sürecinin temel taşlarından biridir. ADMET analizi, bu değerlendirmelerin sistematik olarak yapılmasını sağlayan bir yaklaşımdır ve erken aşamada fiziksel örneklere erişimin sınırlı olduğu durumlarda in silico modeller geçerli alternatifler sunmaktadır (1).

ADMET Kavramı ve Önemi

ADMET terimi, bir ilacın vücutta geçirdiği beş temel süreci ifade etmektedir. Bunlar; Absorpsiyon (Emilim), Distribüsyon (Dağılım), Metabolizma (Biyotransformasyon), Ekskresiyon (Atılım) ve Toksisitedir. Bu parametreler, bir molekülün ilaç olarak geliştirilip geliştirilmeyeceğine karar vermede önemli bir rol oynamaktadır. Absorpsiyon, ilacın kan dolaşımına ne kadar iyi emildiğini; dağılım, vücuttaki farklı dokulara nasıl yayıldığını; metabolizma, vücutta hangi biyokimyasal dönüşümlere uğradığını; atılım, vücuttan ne şekilde atıldığını ve toksisite ise potansiyel zararlı etkilerini tanımlamaktadır (2). Modern ilaç keşfinde, ilaç geliştiricilerin yaklaşık %40'ı ADME yetersizlikleri nedeniyle başarısız olmaktadır. Bu nedenle erken aşamada bu özelliklerin değerlendirilmesi hem zaman hem de maliyet açısından oldukça kritiktir (3).

SwissADME: ADME için in silico Değerlendirme Aracı

SwissADME, Swiss Institute of Bioinformatics tarafından geliştirilen ve 2017 yılından beri kullanılan ücretsiz bir web sunucusudur. Bu araç, küçük moleküllerin fizikokimyasal özelliklerini, farmakokinetik parametrelerini, ilaç benzerliğini ve tıbbi kimya uygunluğunu tahmin etmek için hızlı ve güvenilir modeller sunmaktadır. SwissADME'nin güçlü yanı, herhangi bir kayıt (login) gerektirmemesi ve kullanıcı dostu arayüzü sayesinde hem uzmanlar hem de kemoinformatik konusunda deneyimi olmayan araştırmacılar tarafından kolaylıkla kullanılabilmesidir (1). SwissAdme aracı, BOILED-Egg, iLOGP ve Bioavailability Radar gibi kendi geliştirdiği yöntemleri içermektedir. Bu yöntemler, moleküllerin gastrointestinal absorbsiyonunu, kan-beyin bariyerini geçme potansiyelini ve oral biyoyararlanımını görselleştirerek hızlı karar vermeyi kolaylaştırmaktadır (4).

SwissADME ile Adım Adım ADME Analizi

1. Adım: SwissADME web sunucusuna http://www.swissadme.ch/ adresinden ücretsiz olarak erişilebilir. Ana sayfada iki farklı giriş seçeneği bulunmaktadır. Sol tarafta MarvinJS aracı ile molekül çizebilir veya sağ tarafta SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry Specification) formatında molekül kodları girilebilmektedir. Örnek uygulama olarak aspirin molekülü ele alınacaktır.

Şekil 1. SwissAdme Aracına ait Anasayfa.

SMILES formatı, kimyasal yapıları tek satırda metin olarak ifade eden basit bir gösterim şeklidir. Örnek uygulamada aspirin (asetil salisilik asit) molekülü için “CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O” şeklindeki SMILES kodu kullanılabilir. Birden fazla molekül analiz etmek istiyorsanız, her satıra bir molekül olmak üzere SMILES kodlarını girebilir ve opsiyonel olarak bir boşluk bırakarak molekül ismini ekleyebilirsiniz.

2. Adım: Aspirine ait SMILES formatı girildikten sonra "Run!" butonuna tıklayarak analizi başlatabilirsiniz. Hesaplama süresi, molekül sayısına bağlı olarak birkaç saniye ile birkaç dakika arasında değişebilir.

Şekil 2. SwissAdme Aracına ait Sorgu Ekranı.

3. Adım: Analiz tamamlandığında, SwissADME çıktıları farklı bölümler halinde sunulmaktadır. Bunlar;

Fizikokimyasal Özellikler: Molekül formülü, molekül ağırlığı, hidrojen bağı vericisi/alıcısı (donor/acceptor) sayısı, dönebilen bağ sayısı, topological polar surface area (TPSA), lipofiliklik (LogP) gibi temel parametreler yer almaktadır.

Lipofiliklik: Bir molekülün yağda çözünme eğilimini gösterir ve hücre zarlarından geçiş için önemlidir. SwissADME beş farklı yöntemle LogP değerini hesaplar. İdeal ilaç molekülleri için genellikle 0-5 arası değerler tercih edilmektedir (5).

Su Çözünürlüğü: Molekülün suda ne kadar çözünebileceğini tahmin eder. İyi bir absorpsiyon için yeterli su çözünürlüğü gereklidir.

Farmakokinetik Özellikler: Gastrointestinal (GI) absorpsiyon, kan-beyin bariyeri (BBB) geçirgenliği, P-glikoprotein substrat olup olmadığı ve sitokrom P450 enzim inhibisyonu tahminleri sunulmaktadır. Yüksek GI absorbsiyonu, ilacın oral yolla alındığında iyi emileceğini göstermektedir.

İlaç Benzerliği Filtreleri: Lipinski Beşler Kuralı (Rule of 5), Ghose, Veber, Egan, Muegge ve PAINS filtreleri gibi çeşitli kriterler değerlendirilir. Lipinski kuralına göre, iyi bir oral ilaç adayı molekül ağırlığı ≤500 Da, LogP ≤5, hidrojen bağı vericisi ≤5 ve hidrojen bağı alıcısı ≤10 olmalıdır (6).

Sentetik Erişilebilirlik: 1 ile 10 arasında bir değerle, molekülün sentez zorluğunu tahmin etmektedir. 1'e yakın değerler kolay sentezlenebilir molekülleri, 10'a yakın değerler ise çok karmaşık yapıları ifade eder.

Şekil 3. SwissAdme Tarafından Aspirin için Elde Edilen Özellikler.

Aspirin molekülü SwissADME aracı ile analiz edildiğinde, “Physicochemical Properties” ve “Lipophilicity” başlığı altında molekül ağırlığının 180.16 Da, LogP değerinin yaklaşık 1.19 ve hidrojen bağı vericisinin 1, alıcısının ise 4 olduğu görülmektedir. “Druglikeness” ve “Medicinal Chemistry” başlığı incelendiğinde ise aspirinin ilacının, Lipinski, Veber, Ghose, Egan ve PAINS filtrelerinden başarıyla geçtiği görülmektedir. Ayrıca sentetik erişilebilirlik değerinin 1’e yakın olması aspirinin kolay sentezlenebilir bir molekül olduğunu göstermektedir. “Pharmacokinetics” başlığındaki parametreler ise aspirinin gastrointestinal absorpsiyonunun yüksek olması oral alımda iyi emildiğini göstermektedir. Ayrıca kan-beyin bariyerini geçebilme özelliği de bulunmaktadır. Hiçbirr CYP enzimini inhibe etmemesi, ilaç-ilaç etkileşim riski açısından da olumlu bir bulgudur (7).

4. Adım: Elde edilen tüm sonuçlar, "Retrieve data" bölümünden CSV formatında indirilebilir ve Excel ile açılarak detaylı analizler yapılabilir. Sonuçları yorumlarken, tek bir parametreye değil, tüm parametrelerin bir arada değerlendirilmesine dikkat edilmelidir.

SwissADME'nin Avantajları ve Sınırlamaları

Avantajları:

• Ücretsiz ve kullanıcı dostu arayüz

• Kayıt gerektirmemesi

• Hızlı sonuç üretimi

• Kapsamlı parametre yelpazesi

• Toplu analiz imkanı

• Görsel çıktılar (BOILED-Egg, Bioavailability Radar)

Sınırlamaları:

• Tahminlerin deneysel doğrulamaya ihtiyaç duyması

• Karmaşık etkileşimlerin tam olarak modellenememesi

• Toksisite tahminlerinin sınırlı olması (8)

SwissADME, ilaç keşfi sürecinde erken aşama tarama için güçlü bir in silico araçtır. Moleküllerin farmakokinetik özelliklerini ve ilaç benzerliğini hızlı bir şekilde değerlendirerek, hangi bileşiklerin daha detaylı çalışmalara değer olduğuna karar verilmesine yardımcı olmaktadır. Deneysel çalışmalar öncesinde potansiyel ilaç adaylarının ADMET profillerini anlamak hem zaman hem de kaynak tasarrufu sağlamaktadır. Ancak in silico tahminlerin her zaman deneysel sonuçlarla doğrulanması gerekliliği unutulmamalıdır. SwissADME gibi araçlar, rasyonel ilaç tasarımı için önemli bir yardımcı olarak modern ilaç geliştirme süreçlerinin ayrılmaz bir parçası haline gelmiştir.

Referanslar

1. Daina, A., Michielin, O., & Zoete, V. (2017). SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Scientific Reports, 7(1), 42717. https://doi.org/10.1038/srep42717 

2. van de Waterbeemd, H., & Gifford, E. (2003). ADMET in silico modelling: towards prediction paradise? Nature Reviews Drug Discovery, 2(3), 192-204. https://doi.org/10.1038/nrd1032 

3. Kola, I., & Landis, J. (2004). Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nature Reviews Drug Discovery, 3(8), 711-716. https://doi.org/10.1038/nrd1470 

4. Daina, A., & Zoete, V. (2016). A BOILED-Egg to predict gastrointestinal absorption and brain penetration of small molecules. ChemMedChem, 11(11), 1117-1121. https://doi.org/10.1002/cmdc.201600182 

5. Arnott, J. A., & Planey, S. L. (2012). The influence of lipophilicity in drug discovery and design. Expert Opinion on Drug Discovery, 7(10), 863-875. https://doi.org/10.1517/17460441.2012.714363 

6. Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., & Feeney, P. J. (2001). Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, 46(1-3), 3-26. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(00)00129-0 

7. Vane, J. R., & Botting, R. M. (2003). The mechanism of action of aspirin. Thrombosis Research, 110(5-6), 255-258. https://doi.org/10.1016/s0049-3848(03)00379-7 

8. Lagorce, D., Douguet, D., Miteva, M. A., & Villoutreix, B. O. (2017). Computational analysis of calculated physicochemical and ADMET properties of protein-protein interaction inhibitors. Scientific Reports, 7(1), 46277. https://doi.org/10.1038/srep46277